概要

2.目的

川崎病のCAAにおける冠動脈イベント(血栓形成,狭窄,閉塞)の経時的な発生率を明らかにすること。急性冠症候群、退縮の発生率についても調査し、冠動脈イベントを含め薬物療法との関連性も解析する。

3.対象

3.1 選択基準

参加施設において、以下のすべての条件を満たした患者を登録する。
1) 川崎病の初発例、または再発例ではCAAの既往がない例 2015年1月1日~2020年12月31日の発症例(37.5℃以上が初めて出現した日を発症日とする)で不全型を含む。再発例では、以前の発症時にCAAがない例を含む。
2)実測値で内径4.0 mm以上またはZスコア5.0以上のCAAを合併した例 30病日以降の心エコー検査で、冠動脈のいずれかの枝に実測値4.0 mm以上またはZスコアが5.0以上のCAAがある例。

3.2 除外基準

1) 再発例でCAAの既往がある例
2) 30病日以降の心エコー検査で、冠動脈のいずれの枝の径も実測値で内径4.0 mm未満かつZスコア5.0未満
3) その他、担当医が不適当と判断した症例

4.登録

4.1 施設登録

各施設の研究責任者は、施設名、診療科名、電話番号、FAX番号、住所、責任者氏名、Eメールアドレスをデータセンターに連絡する。データセンターは施設番号を割り付けて連絡する。

4.2 症例登録

研究担当医は、患者選択基準をすべて満たし、除外基準のいずれにも該当しないことを確認し、患者・保護者に同意説明を得た後、30日以内にデータセンターに症例を登録する。各施設の研究責任者は、患者の識別番号と個人情報の連結表を厳重に保管する。本連結表の提出が求められることはない。

5.研究計画

5.1 研究デザイン

多施設共同前向きレジストリ研究

5.2 研究期間

症例登録から5年間を研究期間とする。期間中は最長でも1年毎に定期的な診察と検査を行い、川崎病の発症日を起点としてN年~N年+60日(Nは1~5の整数)の情報をデータセンターに送付する。研究期間中に他院に紹介した場合でも、紹介先の施設に連絡をとり追跡を継続する(紹介先の施設も本研究に参加できるように努める)。本研究は、さらに長期の観察で成果が得られる可能性があり、研究終了前に延長の是非につき協議する予定である。

5.3 研究の変更・中止

計画書の変更が必要になった場合、研究代表者は研究協力者と協議して変更し、倫理委員会の承認を得る。倫理審査委員会により、実施計画などの変更の指示があり受け入れが困難と判断されたとき、あるいは中止の勧告・指示があったときは研究を中止する。

6.調査項目

付録Aに項目の詳細と記載方法を示した。

6.1 登録時調査項目

30~90病日でなるべく30病日に近い時点を調査日とし、以下の項目を症例報告書に記載してデータセンターに送付・登録する。
1)症例番号
2)調査項目 生年月日、性別、川崎病の発症年月日、主要症状数、川崎病の罹患回数、心エコー検査所見(付録B参照)、身体計測値、血液検査所見、急性期治療、冠動脈造影所見、急性冠症候群の発症・治療、その他

6.2 追跡時調査項目

発症日を起点としてN年~N年+60日(Nは1~5の整数)の範囲で、なるべくN年に近い時点を調査日とし、以下の項目を症例報告書に記載してデータセンターに送付する。途中で研究中止となった際は、その時点で得られた範囲で以下の情報を中止理由とともにデータセンターに送付する。転院時は、転院先も参加施設とし追跡の継続ができるように努める。
1)症例番号
2)調査項目 通院の有無、川崎病再発の有無、内服薬、心エコー検査所見、身体計測値、冠動脈造影所見、急性冠症候群の発症・治療、その他

7.データセンターでのデータ収集

研究を中止した症例を含め、登録されたすべての症例について症例報告書を作成する。データセンターへの送付は手書きの書類のFAXまたはEDC(電子的データ収集システム)で行う。

8.評価項目

8.1 一次評価項目

冠動脈イベントの発生率 冠動脈イベントは、血栓形成、狭窄、閉塞のいずれかの発生と定義する。川崎病のCAAでは無症状で発生することも少なくないので4)、急性冠症候群の発症は二次評価項目とした。

8.2 二次評価項目

1)主要心イベントの発生率 主要心イベントは、不安定狭心症、心筋梗塞、心臓関連死のいずれかによる急性冠症候群の発症と定義する。
2)退縮の発生率 3) 冠動脈イベント、主要心イベント、退縮の発生と内服薬の関連

9.統計解析

一次評価項目である冠動脈イベント発生率と95%信頼区間を経年的に算出する。日本での先行研究(ZSP2)によれば、発症5年後における冠動脈イベントの発生率は、Zスコア5以上10未満の中等瘤では約5%、10以上(または実測値8mm以上)の巨大瘤では約25%であり12)、目標症例数が到達できたとすれば、それぞれの95%信頼区間は3~7%、19~31%と予想される。性別・年齢、薬剤の使用状況、CAAの径・形状・部位等の冠動脈イベント発生率に影響すると考えられる要因を用いてサブグループ解析、多変量解析を行う。 二次評価項目である主要心イベントと退縮の発生率についても同様に解析する。抗血小板薬やワルファリン等の薬剤の使用状況について、研究期間中の開始、継続、中止および各々の理由を集計し使用実態を記述する。背景因子を調整した上で、服薬群と非服薬群を比較する。

10.研究期間と目標症例数

10.1 登録期間・研究実施予定期間

登録期間:2016年11月1日~2021年10月31日 観察期間:2016年11月1日~2026年10月31日 最低5年間は経過観察する。登録期間終了後もさらに研究体制が継続できれば、より長期に追跡することも検討する。

10.2 目標症例数

日本での川崎病の新規患者が年間約15,000人とすると、対象となるCAAの発生率は全国調査から1.0~1.2%と見積もられ、このうち約2/3をカバーするとして、年間約120例,5年間で約600例(このうちZスコアによる巨大瘤が約200人)と予想される。

11.倫理的事項

11.1 遵守する倫理的原則

本研究のすべての関係者は,「ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則(2013年、フォルタレザ修正)」および「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針(2015年4月施行、厚生労働省・文部科学省)」を遵守して実施する。

11.2 倫理委員会による試験実施の審査・承認

多施設共同研究として代表施設での倫理委員会の承認を得る。各参加施設は、施設長から代表施設に一括した倫理審査を求めるか、あるいは各施設の倫理委員会で個別に審査を受け、実施に先立ち承認を得る。試験期間を通じ、審査対象となる文書が変更・改訂された場合(軽微な変更・改訂は除く)には、再度審議し承認を受けた上で本研究を行う。

11.3 患者・保護者に対する説明と同意取得

インフォームド・コンセントは、説明文書を用いて署名による同意を得る(付録C参照)。アセント文書は作成しないが、患者にも口頭で説明し年齢に応じた理解を得るように努める。なお、研究計画変更に伴う再同意は、原則として必要としない。

11.4 個人情報保護

本研究では、患者の氏名・カルテ番号・住所などの個人情報は扱わない。登録患者の同定や照会は症例番号を用いて行われる(連結可能匿名化)。連結表は各施設の責任者が厳重に管理し、代表施設に提出を求められることはない。

11.5 利益と不利益

研究対象者に対する直接的な利益や不利益はない。ただし、レジストリ体制により、確実な追跡ができることは、対象者の診療上有益と考えられる。

12.研究結果の管理と利用

12.1 データ管理と記録の保存

研究責任者は,得られたデータを研究実施に関わる重要文書(実施計画書,倫理委員会承認書等)とともに、本研究終了後5年または最後の報告・公開後3年のいずれか遅い方まで保管する。その後、すべての電子媒体は削除し、紙書類は裁断処理を行い破棄する。

12.2 研究成果の利用

得られたデータは本研究の目的以外に使用しない。研究代表者と研究分担者間で協議し承認が得られれば、研究者間でデータを共有し情報を公表することができる。主要な結果に関する論文の筆頭著者は、研究代表者、研究分担者あるいは事務局とする。共著者は、研究代表者、研究分担者、生物統計家、事務局のほか、症例登録数に応じた貢献度により研究協力者から選出する。データの二次利用による副次的解析は、研究代表者と研究分担者の承認が得られれば、研究協力者(参加施設からのデータ提供者)でも行うことができる。その解析結果の公開に際しても、研究代表者と研究分担者の承認を得る必要がある。

12.3 臨床研究の登録

大学病院医療情報ネットワーク(UMIN)「臨床試験登録システム」に登録予定である。

12.4 研究資金,利益相反

日本川崎病学会研究費、東京都立病院臨床研究費等を利用する予定である。本研究の計画・実施・発表に関して、学会が定める利益相反(COI)はない。

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