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2017年4月1日
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研究の背景

 川崎病は乳幼児に好発する原因不明の血管炎で、最大の後遺症は冠動脈瘤(CAA;拡大を含む)である。先進国では小児の後天性心疾患の最大の原因で、急性期の死亡例もあり、成人期の急性冠症候群との関連も問題である。日本での発生数は増加し続け、第22~23回全国調査によれば 1)akino N, Nakamura Y, Yashiro M, et al: Descriptive epidemiology of Kawasaki disease in Japan, 2011-2012: from the results of the 22nd nationwide survey. J Epidemiol 25:239-245, 2015,2)自治医科大学公衆衛生学教室.第23回川崎病全国調査成績. http://www.jichi.ac.jp/dph/kawasakibyou/20150924/mcls23report.pdf 、2011~14年の発生数は年間約13,000~16,000人、罹患率(0~4歳人口10万対年間)は254~305であった。免疫グロブリン療法不応の重症例に加え診断が遅れる例もあるため、CAAは完全には抑制できていない。同調査では、1か月以降の心後遺症は2.6~2.8%(拡大1.8~1.9%、瘤0.7~1.0%、巨大瘤0.2%他)であった。
川崎病のCAAは、狭窄性病変から急性冠症候群を合併したり、退縮したりすることもある。Kato et al.の長期観察によれば3)3) Kato H, Sugimura T, Akagi T, et al. Long-term consequences of Kawasaki disease: a 10- to 21-year follow-up study of 594 patients. Circulation. 1996;94:1379-1385.、心臓カテーテル検査でCAAと診断した例の19.2%に狭窄性病変、47.9%に退縮を生じた。このようなCAAの予後には瘤の大きさが影響し、冠動脈径の実測値に基づき、日本の基準では内径4mmと8mm4)小川 俊一,鮎澤 衛,石井 正浩,他(日本循環器学会 2012 年度合同研究班報告):川崎病心臓血管後遺症の診断と治療に関するガイドライン( 2013年改訂版) http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_ogawas_h.pdf 、従来の米国の基準では5mmと8mm(リスク分類では3mmと6mm)で区分し5)Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: A Statement for Health Professionals From the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation. 2004;110:2747-2071.、拡大(小瘤)、中等瘤、巨大瘤に分類されている。また、4mm超では残存病変があり、6mm超では狭窄のリスクが高いことから6)Iemura M, Ishii M, Sugimura T, et al. Long term consequences of regressed coronary aneurysms after Kawasaki disease: vascular wall morphology and function. Heart. 2000;83:307-311.,7)Tsuda E, Kamiya T, Kimura K, et al. Coronary artery dilatation exceeding 4.0 mm during acute Kawasaki disease predicts a high probability of subsequent late intima-medial thickening. Pediatr Cardiol. 2002; 23:9-14.、前者は狭窄に注意し、後者は巨大瘤に準じた観察が推奨されている4)小川 俊一,鮎澤 衛,石井 正浩,他(日本循環器学会 2012 年度合同研究班報告):川崎病心臓血管後遺症の診断と治療に関するガイドライン( 2013年改訂版) http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_ogawas_h.pdf ,5)Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: A Statement for Health Professionals From the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation. 2004;110:2747-2071.
 一方、小児では成長の要素があるので、冠動脈径を体表面積で補正したZスコアで評価する方が妥当である可能性がある。従来の米国の基準では、Zスコア3~7を中等度のリスクとしていたが5)Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: A Statement for Health Professionals From the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation. 2004;110:2747-2071.、改訂版では2.5以上~5.0未満を小動脈瘤、5.0以上~10.0未満(かつ実測値8 mm未満)を中等瘤、10.0以上(または実測値8mm以上)を巨大瘤とする予定である8)Manlhiot C, Millar K, Golding F, et al: Improved classification of coronary artery abnormalities based only on coronary artery z-scores after Kawasaki disease. Pediatr Cardiol.2010;31:242–249.。日本でも小児の冠動脈径の正常値が確立したことから9)Fuse S, Kobayashi T, Arakaki Y, et al. Standard method for ultrasound imaging of coronary artery in children. Pediatr Int. 2010;52:876-82.,10)Kobayashi Y, Fuse S, Sakamoto N, et al: A New Z-score curve of the coronary arterial internal diameter using the lambda-mu-sigma method in a pediatric population. J Am Soc Echocardiogr. 2016 (in press).、内外でのZスコアに基づく管理の統一が望まれる11)Ogata S, Tremoulet AH, Sato Y,et al. Coronary artery outcomes among children with Kawasaki disease in the United States and Japan. Int J Cardiol. 2013;168:3825–3828.。最近、多施設共同後方視的研究(ZSP2)によって12)Z-Score Project 2nd Stage http://raise.umin.jp/zsp2/、日本人でもZスコアが10.0以上では血栓形成・狭窄・閉塞といった冠動脈イベントや急性冠症候群の発症が高率で、5.0未満であるとほとんどリスクがないことが判明した。
CAA患者において、薬物療法が冠動脈イベントに与える影響は明らかでない。CAAの程度が同じでも、急性期治療の相違で予後が変わる可能性もあり13)Onouchi Z, Hamaoka K, Sakata K, et al. Long-term changes in coronary artery aneurysms in patients with Kawasaki disease - comparison of therapeutic regimens -.Circ J 2005;69:265 –272.,14)Millar K, Manlhiot C, Yeung RS, et al. Corticosteroid administration for patients with coronary artery aneurysms after Kawasaki disease may be associated with impaired regression. Int J Cardiol. 2012;154:9-13.、従来の管理法の妥当性は検討を要する。ワルファリン療法15)Suda K, Kudo Y, Higaki T, et al. Multicenter and retrospective case study of warfarin and aspirin combination therapy in patients with giant coronary aneurysms caused by Kawasaki disease. Circ J. 2009;73:1319-1323.、新規抗凝固薬(NOAC)、スタチン16)Suda K, Tahara N, Honda A, et al. Statin reduces persistent coronary arterial inflammation evaluated by serial 18fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging long after Kawasaki disease. Int J Cardiol. 2015;179:61-62.、アンジオテンシン受容体拮抗薬17)Fukazawa R, Sonobe, Hamamoto K, et al. Possible synergic effect of angiotensin-I converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and angiotensin-II type-1 receptor 1166A/C gene polymorphism on ischemic heart disease in patients with Kawasaki disease. Pediatr Res. 2004;56:597-601.等に関する研究の発展も期待される。冠動脈のカテーテル治療やバイパス手術も含め、CAAに対する治療法の有効性や安全性のエビデンス確立することが望ましいが、そのような研究を行うためにも多施設共同研究体制の基盤が必要である。
第11回のInternational Kawasaki Disease Symposiumでは、2013年から37施設においてZスコア2.5以上のCAA患者を対象とした北米のレジストリ研究(NAKDR:The North American Kawasaki Disease Registry)が始まったことが発表された18)McRinlde BW. North American Kawasaki Disease Registry - Advancing clinical research through collaboration. http://circ.ahajournals.org/content/131/Suppl_2/A222.abstract。本会では、すでに621人の登録患者に関する診断後10年間の経過について報告があった19)McRinlde BW, Manlhiot C, Sexson K, et al. Medium-term outcomes of coronary artery aneurysms after Kawasaki disease: A study from the North American Kawasaki Disease Registry. http://circ.ahajournals.org/content/131/Suppl_2/AO58。今後、北米のビッグデータに伍するような研究成果を日本からも発信したいと考える。
そこで、日本人川崎病のCAAの実態と予後を把握し、適切な管理方法を検討するため本研究を計画した。

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